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NCCN新肺癌指南重磅出爐 靶向治療內容全收錄

來源:春雨國際    發布時間: 2020-06-02

由于近幾年靶向藥在腫瘤治療領域的表現突出,2020年精準醫療將再度成為焦點。但其實靶向藥作用的關鍵得有“靶”,沒“靶”無法精準施治。

由于近幾年靶向藥在腫瘤治療領域的表現突出,2020年精準醫療將再度成為焦點。但其實靶向藥作用的關鍵得有“靶”,沒“靶”無法精準施治。


NCCN作為美國21家腫瘤中心組成的非營利性學術組織,其宗旨是為在全球范圍內提高腫瘤服務水平,造福腫瘤患者。每年發布的《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》,代表了國際癌癥治療的新進展。今天,小編將非小細胞肺癌中關于靶向治療部分提取出來,幫助大家找到精準的“靶”。




關于非小細胞肺癌基因突變檢測有兩類靶點,一是傳統靶點,包括:EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1;二是新靶點,包括:MET、RET、HER2、TMB。下面,針對這些靶點及相關靶向藥進行詳細闡述。



傳統靶點——EGFR



EGFR(表皮生長因子受體)基因突變:EGFR是一種受體酪氨酸激酶,通常見于上皮細胞表面,經常在多種人類惡性腫瘤中過表達。


臨床上常見的EGFR突變包括:19外顯子缺失、21外顯子p.L858R點突變,且已經獲批了多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類靶向藥(見下表)治療EGFR突變的肺癌患者,效果明顯,有的患者甚至通過靶向藥治療長期存活。


藥品名

商品名

生產廠家

上市情況

醫保

Gefitinib

易瑞沙

阿斯利康

已上市

Icotinib

凱美納

貝達藥業

已上市

Erlotinib

特羅凱

OSI/Genentech

已上市

Osimertinib

泰瑞莎

阿斯利康

已上市

Dacomitinib

達克替尼

輝瑞

未上市

Afatinib

吉泰瑞

勃林格殷格翰

已上市

Necitumumab


禮來

未上市


還有許多較不常見的EGFR突變,如19外顯子插入、p.L861Q、p.G719X、p.S768I,也能從TKI抑制劑中獲益,但是研究數據較少。


研究表明,大多數的EGFR 20外顯子插入突變預示著臨床上對TKI耐藥。因此,此突變的患者不建議TKI靶向治療。而一種罕見的EGFR 20外顯子插入突變(p.A763_Y764insFQEA)對EGFR TKI治療起效。因此,在選擇靶向藥治療時,一定對EGFR突變的類型具體分類, 必須認識到明確的序列改變。


眾所周知,一代、二代TKI靶向藥初始治療后,易發生耐藥,通常與發生p.T790M突變有關。所以,耐藥后,一般建議再進行一項p.T790M突變的基因檢測,如果為陽性,則可再選擇三代TKI-奧西替尼治療。


EGFR檢測方法有:

NGS(二代測序)、Sanger測序、實時PCR


EGFR突變陽性肺癌:

一線治療藥物選擇:吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達克替尼、奧西替尼、??颂婺幔▏a藥)。

后續治療選擇:奧西替尼。



傳統靶點——ALK



ALK(間變性淋巴瘤激酶)基因重排:ALK是一種受體酪氨酸激酶,可在非小細胞肺癌中重排,導致通過ALK激酶域的信號失調和失當。


雖然有多種融合伴侶,而ALK常見的融合伴侶是(棘皮類微管相關樣蛋白4),我們經常會在基因檢測報告上看到:ALK-EML4這樣的檢測結果。


ALK基因重排也有多種TKI靶向藥問世(見下表),國內醫生常用也是容易獲得的是克唑替尼。而有數據表明,阿來替尼的療效優于克唑替尼,阿來替尼已經超越克唑替尼躍居一線寶座。


藥品名

商品名

生產廠家

上市情況

醫保

Crizotinib

賽可瑞

輝瑞

已上市

Alectinib

安圣莎

羅氏

已上市

Ceritinib

贊可達

諾華

已上市

Brigatinib

布加替尼

武田

未上市

Lorlatinib

勞拉替尼

輝瑞

未上市


ALK檢測方法有:

NGS、FISH(熒光原位雜交)、IHC(免疫組化)


ALK重排陽性肺癌:

一線治療藥物選擇:克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼。

后續治療:阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼、勞拉替尼。



傳統靶點——ROS1



ROS1

ROS1(ROS原癌基因1)基因重排:ROS1是一種受體酪氨酸激酶,可在非小細胞肺癌中重排,導致通過ROS1激酶域的信號失調和失當。


ROS1有許多融合伴侶,常見的融合伴侶包括:CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。有多種TKI靶向藥已經獲批用于ROS1重排的患者治療(見下表)。


藥品名

商品名

生產廠家

上市情況

醫保

Crizotinib

賽可瑞

輝瑞

已上市

Ceritinib

贊可達

諾華

研究中

Brigatinib

布加替尼

武田

研究中

Lorlatinib

勞拉替尼

輝瑞

研究中

Cabozantinib

卡博替尼

Exelixis

研究中

Entrectinib

思曲替尼

羅氏

日本申請


ROS1檢測方法有:

FISH、IHC、NGS、實時PCR


ROS1重排陽性肺癌:

一線藥物選擇:色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼。



傳統靶點——BRAF



BRAF(B-Raf原癌基因)點突變:BRAF基因是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,是典型的MAP/ERK信號通路的一部分。BRAF激活突變導致通過MAP/ERK通路的信號失控。


BRAF突變可見于非小細胞肺癌中,其中,BRAF V600E突變使用BRAF與MEK抑制劑聯合治療起效(常用藥物見下表)。


藥品名

商品名

生產廠家

靶點

上市情況

Dabrafenib

達拉菲尼

諾華

BRAF

未上市

Trametinib

曲美替尼

諾華

NEK

未上市

Vemurafenib

維羅菲尼

羅氏基因泰克

BRAF

未上市

Cobimetinib

考比替尼

羅氏基因泰克

NEK

未上市

Encorafenib

康奈非尼

Array BioPharma

BRAF

未上市

Binimetinib

貝美替尼

Array  BioPharma

NEK

未上市


BRAF檢測方法有:

實時PCR、Sanger測序、NGS


BRAF V600E突變陽性肺癌:

一線治療藥物選擇:達拉非尼 曲美替尼

后續治療:達拉非尼 曲美替尼



傳統靶點——KRAS



KRAS(KRAS原癌基因)點突變:KRAS是一個本身具有GTP酶活性的G-蛋白,活化突變將導致通過MAP/ERK通路的信號失控。


在非小細胞肺癌中的KRAS突變常見的是KRAS G12C突變,發生在13%晚期NSCLC患者中。與腫瘤無KRAS突變的患者相比,存在KRAS突變預示生存期差。


KRAS檢測方法有:

FISH、NGS、PCR


KRAS突變陽性肺癌研究進展:

2019年ASCO年會上,報道了一款針對KRAS G12C突變的新藥AMG 510,有效率50%,疾病控制率100%。


2019年ESMO年會上,K藥派姆單抗也顯示出應對非鱗NSCLC患者KRAS突變的抗腫瘤活性,單藥派姆單抗將存在任何KRAS突變的患者死亡風險降低了58%,具有KRAS G12C突變的患者死亡風險降低了72%。



傳統靶點——NTRK



NTRK(神經營養因子受體酪氨酸激酶)基因融合,NTRK 1/2/3是酪氨酸受體激酶,在NSCLC和其它腫瘤類型中很少重新排列,發生重排將導致信號失調和失當。但是只要檢測到NTRK發生融合突變,靶向治療效果有效率非常高。


NTRK基因可以發生基因擴增、基因缺失和基因融合,而目前有靶向藥治療的突變類型是NTRK融合突變,且已經確定了多種融合伴侶。


目前,已經有兩個針對NTRK融合的靶向藥獲批(見下表),其中恩曲替尼還能用于治療ROS1融合的非小細胞肺癌。


NTRK檢測方法有:

FISH、IHC、PCR和NGS


NTRK基因融合陽性肺癌:

一線治療藥物選擇:拉羅替尼、恩曲替尼。

后續治療:拉羅替尼、恩曲替尼。



傳統靶點——PD-L1



PD-L1(程序性死亡配體1):PD-L1是一個可以表達于腫瘤細胞的共調節分子,抑制T細胞介導的細胞死亡。T細胞表達PD-1,一個負調控因子,與配體(包括PD-L1[CD274]或PD-L2[CD273])結合。存在PD-L1時,T細胞活性被抑制。


檢查點抑制劑抗體阻斷PD-1和PD-L1的相互作用,從而提高內源性T細胞的抗腫瘤作用。多種PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑獲批于肺癌的免疫治療(見下表)。


PD-1抑制劑


藥品名

商品名

生產廠家

適應癥

上市情況

Dabrafenib

歐迪沃

百時美施貴寶

二線非小細胞肺癌

已上市

Pembrolizumab

可瑞達

默沙東

黑色素瘤、肺癌

已上市

Cemiplimab

L

再生元/賽諾菲

皮膚鱗狀細胞癌

未上市

特瑞普利單抗

拓益

君實生物

黑色素瘤

已上市

信迪利單抗

達伯舒

信達生物

霍奇金淋巴瘤三線治療

已上市

Camrelizumab

艾立妥

恒瑞醫藥

霍奇金淋巴瘤三線治療

已上市


PD-L1抑制劑


藥品名

商品名

生產廠家

適應癥

上市情況

Atezolizumab

阿特朱單抗

羅氏

肺癌、膀胱癌、乳腺癌

未上市

Pembrolizumab

德魯單抗

阿斯利康

肺癌、膀胱癌

未上市

Cemiplimab

阿維魯單抗

默克/輝瑞

轉移性默克爾細胞癌

未上市


CTLA-4抑制劑

(通常與納武單抗連用)


藥品名

商品名

生產廠家

適應癥

上市情況

Ipilimumab

伊匹單抗

百時美施貴寶

黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌

未上市


PD-L1檢測方法:

僅IHC檢測

FDA批準的PD-L1伴隨診斷方法可指導派姆單抗用于治療NSCLC患者,是基于腫瘤比例評分(TPS)。TPS是在任何強度下顯示部分或全部膜染色的活的腫瘤細胞的百分比。


PD-L1表達≥1%的非小細胞肺癌

一線治療用藥選擇:

  • 派姆單抗單藥

  • 非鱗癌:(卡鉑/順鉑) 培美曲塞 派姆單抗

  • 非鱗癌:卡鉑 紫杉醇 貝伐單抗 阿特珠單抗

  • 鱗癌:(卡鉑/順鉑) (紫杉醇/白蛋白紫杉醇) 派姆單抗


如果既檢測出有基因突變,又PD-L1表達升高,那么首選靶向藥治療。



新靶點



除了傳統的突變靶點,還有一些新興的靶點突變如MET、RET、HER2等,TMB也日漸成為免疫治療的預測標記物,如果檢測出以上新興靶點突變,可以選擇相應的靶向藥治療(見下表)。


非小細胞肺癌新靶點及靶向藥

基因突變靶點

可用的靶向藥

MET擴增或者14外顯子突變

克唑替尼(NCCN);Capmatinib、Tepotinib(ASCO)

RET重排

卡博替尼、凡德他尼;LOXO-292、BLU667(ASCO)

HER2(ERBB2)突變

曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(NCCN)

TMB(腫瘤突變負荷)

納武單抗 伊匹單抗、納武單抗(NCCN)


時下,游離細胞/循環腫瘤DNA檢測成為了一種流行,很多有腫瘤患者都想要通過這種近乎無創的方法來尋找靶點。但是,NCCN指南建議,不應使用游離細胞/循環腫瘤DNA檢測來代替組織學診斷。因為,尚未確立游離細胞腫瘤DNA分析性能特征的標準,與基于組織的檢測相比,沒有關于此類檢測性能特征的指南。也就是說,如果能夠提供組織切片的時候,不要用血液標本檢測。


只有在無法提供組織切片的情況下,為了不放棄靶向治療的機會,才考慮使用游離細胞/循環腫瘤DNA檢測,也就是抽取肺癌患者的外周血來檢測血液中癌細胞的基因突變情況。


春雨國際作為國內領先的跨境醫療服務機構,在新的一年會繼續幫助各位肺癌患者,應用到更先進的藥物,提高生存質量,讓大家可以跟家人過更幸福的生活。


NCCN;肺癌;靶向

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